Мигрень и менопаузальная гормональная терапия

Статья Врач МГТ · Менопауза · Мигрень

Мигрень — не противопоказание к менопаузальной гормональной терапии. Разбираем, как мигрень связана с половыми гормонами и какие режимы МГТ безопасны при мигрени с аурой и без неё.

Мигрень поражает каждого девятого взрослого человека во всём мире и представляет собой форму головной боли в виде пульсирующих односторонних приступов продолжительностью 4–72 часа, во время которых повышается чувствительность к свету, звуковым раздражителям, а также появляется тошнота и/или рвота (см. «Памятка для врача») [1].

Мигрень относится к хроническим нейроваскулярным заболеваниям с явной наследственной предрасположенностью. Патогенетической основой мигрени принято считать периодически возникающее периваскулярное нейрогенное воспаление мозговых сосудов, в первую очередь сосудов твёрдой мозговой оболочки. Ключевым анатомо-физиологическим субстратом, ответственным за формирование мигренозной боли, является тригеминоваскулярная система [1].

При воздействии внешних или внутренних триггеров усиливается возбудимость тригеминальной системы (системы тройничного нерва), гипоталамуса, корковых и некоторых других структур головного мозга, активируется тригеминальный ганглий, сенсорное спинномозговое ядро тройничного нерва и волокна тройничного нерва, иннервирующие сосуды твёрдой мозговой оболочки, — тригемино-васкулярные волокна, что сопровождается выбросом провоспалительных пептидов-вазодилататоров, «главным действующим лицом» среди которых в патогенетическом «сценарии» мигрени является кальцитонин-ген-родственный пептид (КГРП) [1].

Помимо того, что КГРП вызывает расширение кровеносных сосудов, он способствует развитию так называемого нейрогенного воспаления — асептического воспалительного процесса, характеризующегося повышением проницаемости сосудистой стенки и выходом белков плазмы в периваскулярное пространство. Вазодилатация и воспалительные молекулы активируют ноцицепторы в стенке сосудов, в результате чего болевые импульсы поступают в сенсорную кору головного мозга и формируется ощущение пульсирующей головной боли [2].

Мигрень чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Более того, установлена зависимость частоты приступов мигрени от фазы менструального цикла, беременности, использования комбинированной гормональной контрацепции (КГК) или заместительной гормональной терапии (ЗГТ), что указывает на патогенетическую связь мигрени с половыми стероидами [3].

Стероидные гормоны очень сложно вплетены в патофизиологические пути развития приступа мигрени и способны быть одновременно как протективными молекулами, так и триггерами мигрени. В литературе описано достаточно много «точек пересечения» между приступами мигрени и биологическими эффектами эстрогенов, прогестерона и андрогенов, однако единственно верный «патофизиологический сценарий» развития мигрени во взаимосвязи со стероидными гормонами окончательно не ясен [2,3].

Первые доказательства связи между эстрогенами и мигренью относятся к 1972 году, когда Somerville продемонстрировал, что внутримышечная инъекция эстрадиола валерата, но не прогестерона, незадолго до менструации задерживала начало менструальной мигрени у женщин. В этом же исследовании было установлено существование так называемого «порогового уровня эстрогенов», ниже которого чаще развивается приступ мигрени и который составлял 45–50 пг/мл [4]. Позже было показано, что имеет значение не только низкий уровень эстрогенов, но и стремительность падения уровня эстрогенов в сыворотке в позднюю лютеиновую фазу, которая, как правило, всегда выше у женщин с менструальной мигренью [5]. Некоторые женщины испытывают мигрень дважды в течение цикла: не только непосредственно перед менструацией, но и после овуляции, когда уровень эстрадиола падает, хотя и в меньшей степени [3,6]. Другими словами, «гормональным триггером» мигрени принято считать феномен «отмены эстрогенов», под которым понимают начало приступа мигрени вследствие естественного снижения уровня эстрогенов.

Сегодня считается, что благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер эстрогены могут модулировать серотонинергическую нейротрансмиссию, активировать синтез эндогенных опиоидов и подавлять сосудистую нейровоспалительную реакцию за счёт ингибирования провоспалительных цитокинов. В частности, было показано, что добавление эстрадиола восстанавливало модуляторные пути боли, включающие серотониновые рецепторы, у женщин с тяжёлой менструальной мигренью, вызванной безгормональным интервалом при приёме КГК, что впоследствии стало наглядной моделью для изучения «перименструального окна» восприимчивости к головной боли [7].

Нейропротективная роль прогестерона была подтверждена только экспериментально и заключается, вероятно, в ингибировании нейрогенного отёка, подавлении секреции гистамина тучными клетками, простагландинов, а также в снижении болевой чувствительности тройничного нерва [8]. Биологические эффекты прогестерона в патогенезе мигрени также могут быть реализованы опосредованно его основным метаболитом — аллопрегнанолоном, который является нейростероидом. В одном исследовании было продемонстрировано, что для женщин с менструальной и постменопаузальной мигренью характерны более низкие уровни аллопрегнанолона, чем в контрольных группах. Это предполагает, что недостаточное ГАМК-ергическое торможение, вызванное низкими уровнями аллопрегнанолона, может способствовать развитию мигрени [9]. Эксперименты показали, что применение эстрогенов в период «перименструального окна» препятствует развитию мигрени, но не менструации, тогда как введение прогестинов приводит к отсрочке менструации.

Наряду с этим эстрогены и прогестины взаимодействуют с окситоцином, который вырабатывается гипофизом и может оказывать антиноцицептивное действие через свои связи с тригеминоваскулярной системой. Окситоцин может быть связующим звеном между эффектами женских половых стероидов и нейропептидов, связанных с мигренью, таких как основной «пептид мигрени» КГРП, и подавлять его выработку [10]. Комбинации эстрогена и прогестина оказывают не только опосредованное, но и некоторое прямое воздействие на нейроны и сосудистую систему: эстрогены повышают нейрональную возбудимость, прогестины оказывают ингибирующее действие на эту функцию [11]. Кроме того, эстрогены способствуют вазодилатации, тогда как прогестины могут приводить как к расширению, так и к сужению сосудов [12].

Роль тестостерона в патогенезе мигрени также недостаточно изучена. Механизмы потенциально могут включать модуляцию мозгового кровотока, воздействие на серотонинергическую систему и восприимчивость к распространяющейся корковой депрессии (волна деполяризации (возбуждения) нейронов, распространяющаяся от зрительной коры к соматосенсорной и лобно-височной областям, — основа ауры). Интересно, что у женщин с хирургической менопаузой после двусторонней овариэктомии, которая сопровождается драматическим падением уровня тестостерона, мигрени регистрируются гораздо чаще по сравнению с женщинами с естественно наступившей менопаузой [13].

Выделяют две основные формы мигрени: мигрень без ауры (МбА), составляющая до 80% всех случаев, и мигрень с аурой (МА), с которой сталкивается каждая пятая женщина с мигренью. Аура представляет собой преходящие неврологические нарушения (зрительные, чувствительные и/или речевые симптомы), предшествующие головной боли [1].

Примечательно, что события и процессы, связанные с функционированием женской репродуктивной системы, влияют на МбА иначе, чем на МА. Установлено, что первый эпизод МбА происходит часто после менархе и часто исчезает в постменопаузе, что позволяет предположить роль гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в возникновении этой формы мигрени [14]. Напротив, эстрогены в больших концентрациях усиливают нейрональную возбудимость, тем самым детерминируя повышенный риск развития ауры при состояниях с высокой эстрогенной насыщенностью, например во время беременности или при использовании гормонов [15]. МА практически не зависит от гормональных колебаний, а отчасти связана с концентрацией эстрогенов, что, например, объясняет первичное появление аур во время гестации или при использовании гормональных препаратов.

Взаимосвязь мигрени и половых стероидов предопределяет увеличение частоты, нерегулярности и непредсказуемости приступов мигрени в период менопаузального перехода и в ранней постменопаузе, когда организм на фоне критического истощения овариального резерва попадает в «зону гормональной турбулентности» в виде чередования периодов гиперэстрогении и эстрогенодефицита [14]. Изменение характера течения заболевания в перименопаузе в условиях хаотических эндокринных сдвигов согласуется с гипотезой «отмены эстрогенов» как триггера для гормонально-зависимой мигрени. Окончание периода гормональной флюктуации может ознаменоваться сокращением частоты приступов мигрени: одно исследование показало, что почти две трети женщин с мигренью испытали облегчение после наступления менопаузы [16]. При этом в литературе подчёркивается, что, несмотря на малочисленность данных, создаётся клиническое впечатление: на фоне значимого снижения распространённости МбА после 50 лет частота МА мало изменяется с наступлением менопаузы [14].

Учитывая высокую частоту мигрени среди женского населения и усиление тяжести заболевания именно в период перименопаузы, который может сопровождаться целым спектром менопаузальных нарушений — от приливов и ночной потливости до «мозгового тумана» и артралгий [17], — в настоящее время крайне остро звучит вопрос о возможности назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) для лечения климактерического синдрома женщинам с ранее существовавшей МА и МбА.

Мигрень не является показанием для назначения МГТ, но и не рассматривается как противопоказание. В соответствии с Международными критериями приемлемости применения МГТ [18], МбА совместима практически с любыми вариантами и режимами МГТ. Напротив, использование МГТ при МА ограничено трансдермальными препаратами с эстрогенами (пластыри, гели). Причём во всех случаях отдаётся предпочтение непрерывному режиму МГТ, исключающему гормональные колебания.

Чем обоснованы подобные рекомендации?

МА — это не только крайне мучительные неврологические симптомы, негативно влияющие на ежедневную деятельность женщины, но и заболевание, сопряжённое с двукратным увеличением риска инсульта, в то время как МбА ассоциируется лишь с незначительным риском [1,19]. Появление нескольких дополнительных факторов риска инсульта — таких как врождённая тромбофилия, открытое овальное окно, артериальная диссекция, курение, приём эстрогенов — делает вероятность реализации инсульта намного выше.

Эстрогены в составе гормональных препаратов, с одной стороны, обладают ангиопротективными свойствами через усиление ангиогенеза, вазодилатацию, антифибротический эффект, а также подавление окислительного стресса [20]. С другой стороны, эстрогены являются доказанным фактором риска развития неблагоприятных сосудистых событий, оказывая протромботическое и провоспалительное действие, чаще у лиц с сопутствующими заболеваниями или факторами, повышающими риск инсульта, инфаркта миокарда или тромбоза глубоких вен [3].

Несмотря на кажущееся сходство эффектов гормонов, используемых в контрацепции и МГТ, их влияние на женский организм в целом и на сердечно-сосудистую систему в частности различается. По разным данным, у женщин с мигренью, принимающих КГК, риск инсульта повышен в 2,1–13,9 раза, а наличие МА в соответствии с Национальными медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции [21] является противопоказанием к использованию КГК. Напротив, МГТ в зависимости от режима дозировки и пути введения эстрогенов может облегчить или ухудшить течение заболевания либо оказывать нейтральное влияние на мигрень.

Доказательства эффективности МГТ в профилактике перименопаузальной мигрени остаются ограниченными и противоречивыми. Некоторые работы свидетельствуют о том, что МГТ уменьшала частоту приступов мигрени более чем у 60% женщин [22]. Другие исследования, напротив, пришли к выводу, что МГТ увеличивает частоту возникновения мигрени [23,24].

Исходя из имеющихся противоречивых данных относительно роли эстрогенов в патогенезе мигрени, большинство рекомендаций придерживается принципа назначения минимально эффективной дозы эстрогена без перерывов, а при необходимости использования прогестагена у женщин с интактной маткой также отдаёт предпочтение непрерывному режиму во избежание гормональных колебаний [14,25]. В качестве оптимального варианта прогестина в период менопаузального перехода рассматривается левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) из-за минимальной системной доступности прогестина [26], в постменопаузе — микронизированный прогестерон или (отсутствующий в РФ) трансдермальный норэтистерон [25].

Особенности фармакокинетики трансдермальных форм эстрогенов, связанные с созданием стабильной плазменной концентрации эстрадиола без резких пиковых суточных колебаний в сыворотке крови [27], позволяют минимизировать риски возникновения приступов гормонально-зависимой мигрени и дают основания рассматривать их в качестве препаратов выбора при назначении МГТ женщинам с мигренью [14,25].

Более того, приоритет трансдермальной МГТ для рассматриваемой категории женщин, изначально имеющих повышенные риски инсульта, продиктован безопасностью подобного подхода. По результатам популяционного исследования по типу «случай — контроль», включившего приблизительно 16 000 женщин, перенёсших инсульт, и 60 000 здоровых, было показано, что применение трансдермальных форм эстрогенов по сравнению с пероральными не увеличивало риск инсульта в постменопаузе [28].

Оптимальные режимы МГТ для женщин с мигренью в условиях реальной клинической практики РФ:

При сохранённой матке

  • в период менопаузального перехода — комбинация трансдермального геля с эстрадиолом 0,06%, одно (при необходимости — два) нажатие в сутки на помпу-дозатор, что соответствует 0,75 мг (1,5 мг) эстрадиола, в непрерывном режиме с введением ЛНГ-ВМС;
  • в постменопаузе — комбинация трансдермального геля с эстрадиолом 0,06%, одно нажатие на помпу-дозатор (0,75 мг), и микронизированного прогестерона в капсулах в дозе 100 мг в сутки перорально (при плохой переносимости — интравагинально) в непрерывном режиме.

После гистерэктомии

  • трансдермальный гель с эстрадиолом 0,06%, одно нажатие на помпу-дозатор (0,75 мг).

Памятка для врача: как узнать, что у вашей пациентки мигрень

Если у женщины бывают эпизодические приступы головной боли, длящиеся 4–72 часа, то диагноз «мигрень» стоит заподозрить при наличии по меньшей мере 5 приступов, отвечающих критериям B–E:

B. Продолжительность приступов 4–72 часа (без лечения или при отсутствии эффекта от лечения).

C. Головная боль имеет как минимум две из следующих четырёх характеристик:

  1. односторонняя локализация;
  2. пульсирующий характер;
  3. средняя или выраженная интенсивность боли;
  4. головная боль усиливается от обычной физической активности или требует прекращения обычной физической активности (например, ходьба или подъём по лестнице).

D. Головная боль сопровождается как минимум одним из следующих симптомов:

  1. тошнота и/или рвота;
  2. фотофобия и фонофобия.

E. Головная боль не соответствует в большей степени другому диагнозу.

Литература

  1. Клинические рекомендации «Мигрень», МЗ РФ, 2024 г.
  2. Waliszewska-Prosół M, Grandi G, Ornello R, Raffaelli B, Straburzyński M, Tana C, Martelletti P. Menopause, Perimenopause, and Migraine: Understanding the Intersections and Implications for Treatment. Neurol Ther. 2025 Jun;14(3):665–680. doi: 10.1007/s40120-025-00720-2.
  3. Nappi RE, Tiranini L, Sacco S, De Matteis E, De Icco R, Tassorelli C. Role of Estrogens in Menstrual Migraine. Cells. 2022 Apr 15;11(8):1355. doi: 10.3390/cells11081355. PMID: 35456034; PMCID: PMC9025552.
  4. Somerville BW. The role of estradiol withdrawal in the etiology of menstrual migraine. Neurology. 1972;22:355–365. doi: 10.1212/WNL.22.4.355.
  5. Lichten JB, Whitty A, Pieper D, Lichten EM. The confirmation of a biochemical marker for women’s hormonal migraine: The depo-estradiol challenge test. Headache. 1996;36(6):367–371. doi: 10.1046/j.1526-4610.1996.3606367.x.
  6. Sances G, Granella F, Nappi RE, Fignon A, Ghiotto N, Polatti F, Nappi G. Course of migraine during pregnancy and postpartum: a prospective study. Cephalalgia. 2003;23:197–205.
  7. Nappi RE, Sances G, Brundu B, De Taddei S, Sommacal A, Ghiotto N, Polatti F, Nappi G. Estradiol supplementation modulates neuroendocrine response to M-chlorophenylpiperazine in menstrual status migrainosus triggered by oral contraception-free interval. Hum Reprod. 2005;20:3423–3428. doi: 10.1093/humrep/dei260.
  8. Pavlovic J, Akcali D, Bolay H. Sex-related influences in migraine. J Neurosci Res. 2017;95:587–593.
  9. Rustichelli C, Bellei E, Bergamini S, Monari E, Baraldi C, Castro FL, Tomasi A, Ferrari A. Serum levels of allopregnanolone, progesterone and testosterone in menstrually-related and postmenopausal migraine: a cross-sectional study. Cephalalgia. 2020;40(12):1355–1362.
  10. Lippi G, Mattiuzzi C. Cortisol and migraine: a systematic literature review. Agri. 2017;29(3):95–99.
  11. te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update. 2002;8(2):141–154.
  12. Sarrel PM. The differential effects of oestrogens and progestins on vascular tone. Hum Reprod Update. 1999;5(3):205–209.
  13. Delaruelle Z, Ivanova TA, Khan S, et al. Male and female sex hormones in primary headaches. J Headache Pain. 2018;19:117.
  14. Migraine, headaches, menopause and MHT/HRT. Australasian Menopause Society. https://www.menopause.org.au/hp/information-sheets/migraine-headaches-menopause-and-mht-hrt
  15. Vetvik KG, MacGregor EA. Menstrual migraine: A distinct disorder needing greater recognition. Lancet Neurol. 2021;20:304–315. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30482-8.
  16. Neri I, Granella F, Nappi R, Manzoni GC, Facchinetti F, Genazzani AR. Characteristics of headache at menopause: a clinico-epidemiologic study. Maturitas. 1993;17:31–37.
  17. Клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», МЗ РФ, 2024.
  18. Mendoza N, et al. Eligibility criteria for Menopausal Hormone Therapy (MHT): a position statement from a consortium of scientific societies for the use of MHT in women with medical conditions. MHT Eligibility Criteria Group. Maturitas. 2022 Dec;166:65–85. doi: 10.1016/j.maturitas.2022.08.008. Epub 2022 Aug 30. PMID: 36081216.
  19. World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/172915/WHO_RHR_15.07_eng.pdf
  20. Iorga A, Cunningham CM, Moazeni S, Ruffenach G, Umar S, Eghbali M. The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy. Biol Sex Differ. 2017 Oct 24;8(1):33. doi: 10.1186/s13293-017-0152-8. PMID: 29065927; PMCID: PMC5655818.
  21. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции (РФ, 2023).
  22. Mueller L. Predictability of exogenous hormone effect on subgroups of migraineurs. Headache. 2000;40(3):189–193.
  23. Welch KMA, Brandes JL, Berman NEJ. Mismatch in how oestrogen modulates molecular and neuronal function may explain menstrual migraine. Neurol Sci. 2006;27:S190–S192. doi: 10.1007/s10072-006-0599-6.
  24. Facchinetti F, Nappi RE, Tirelli A, Polatti F, Nappi G. Hormone supplementation differently affects migraine in postmenopausal women. Headache. 2002;42(9):924–929. doi: 10.1046/j.1526-4610.2002.02215.x.
  25. Migraine and HRT. Women’s Health Concern, 2023. https://www.womens-health-concern.org/wp-content/uploads/2023/11/18-WHC-FACTSHEET-Migraine-and-HRT-NOV2023-B.pdf
  26. MacGregor EA. Migraine, menopause and hormone replacement therapy. Post Reprod Health. 2018;24(1):11–18.
  27. Castelo-Branco C, Soveral I. Clinical efficacy of estradiol transdermal system in the treatment of hot flashes in postmenopausal women. Research and Reports in Transdermal Drug Delivery. 2014;3:1–8. https://doi.org/10.2147/RRTD.S47532
  28. Renoux C, Dell’Aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ. 2010;340:c2519.