Менопауза и неврологические симптомы. Часть 1. Нарушения сна, настроения и депрессия

Статья Врач Депрессия · МГТ · Менопауза · Сон

Бессонница, тревога и депрессия — постоянные спутники менопаузального перехода. Разбираем, как половые гормоны влияют на сон и настроение и когда при этих симптомах оправдана МГТ, а когда — антидепрессанты.

В связи с тем, что рецепторы к стероидным половым гормонам экспрессируются практически всеми клетками организма [1], снижение активности яичников может приводить к функциональным и структурным изменениям в большинстве органов и систем женщины, включая центральную нервную систему (ЦНС). Период менопаузального перехода, характеризующийся выраженными колебаниями уровней половых стероидов — чередованием избытка и дефицита эстрогенов, — и период ранней менопаузы, когда только формируется относительно стабильное состояние эстрогенодефицита, объединяются термином «перименопауза» и являются наиболее «урожайными» по возникновению различных расстройств нервной системы. К последним относятся когнитивная дисфункция, нарушения сна, эмоциональная лабильность, депрессия и появление суицидальных мыслей. Как правило, одни психологические и неврологические нарушения взаимно усиливают проявления других (например, нарушения сна вызывают депрессию, а депрессия проявляется бессонницей), что создаёт замкнутый патологический круг и приносит женщине не только мучительные ментальные, но и физические страдания. Несмотря на очевидную связь указанных симптомов с гормональными изменениями, обусловленными приближением или наступлением менопаузы, ни одно из перечисленных нарушений, в отличие от приливов, не рассматривается как самостоятельное показание для назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

Нарушения сна и менопауза

Хотя сон — это мощный и строго регулируемый биологический процесс, способность засыпать в желаемое время и поддерживать сон без лишнего пробуждения крайне хрупка и зависит от множества факторов. Здоровый сон имеет чёткую архитектуру, или циклическую последовательность различных стадий сна (N1, N2, N3, REM), которые продолжаются в среднем 90 минут и повторяются 4–6 раз в течение ночи. Третья стадия сна N3 представляет собой глубокий, или медленноволновой сон (SWS — slow-wave sleep), который очень важен для консолидации памяти (превращения краткосрочной памяти в долгосрочную), а четвёртая представляет собой REM-сон (Rapid Eye Movement) — фазу сна, которая характеризуется быстрыми движениями глаз, повышенной мозговой активностью, учащённым дыханием и сердцебиением [1].

Здоровый сон связан не только с более высоким качеством жизни, но и с лучшими показателями физического и психического здоровья — с более стойкой иммунной системой, оптимальным функционированием мозга и нормальной регуляцией энергетического обмена. Напротив, бессонница ассоциируется с неблагоприятными последствиями для здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и диабет, смертность от всех причин, а также психологические расстройства, такие как депрессия [2].

Женщины на 41% чаще мужчин страдают бессонницей, и этот риск увеличивается с возрастом [3]. Учитывая пагубное воздействие нарушения сна на когнитивные функции, эта предрасположенность женщин к проблемам со сном потенциально способствует гендерным различиям в распространённости болезни Альцгеймера, которая встречается чаще у женщин, чем у мужчин [4]. Бессонница включает в себя трудности с засыпанием или поддержанием сна, а также раннее пробуждение по утрам, приводящие к нарушениям дневного функционирования. Качество сна можно оценить, используя несколько методик: основанных на субъективных ощущениях человека с применением опросников и ежедневных дневников, а также объективных — с помощью специальных устройств, актиграфии и полисомнографии (ПСГ) [1,2].

Верифицировать диагноз «бессонница» можно на основании критериев Международной классификации нарушений сна ICSD-3 (Приложение 1). Для постановки диагноза «хроническая бессонница» необходимо наличие нарушений ночного сна (критерий А) и сопутствующих изменений, проявляющихся в дневное время (критерий В), которые считаются клинически значимыми, если возникают не менее 3 ночей в неделю в течение 3 месяцев [1].

Акушерами-гинекологами нарушения сна, чаще ночные пробуждения [2], у женщин после 40 лет нередко рассматриваются как первые признаки нарастающего эстрогенодефицита по мере приближения к менопаузе.

Действительно, эстрогены, как было показано в исследованиях in vivo, участвуют в регуляции сна самок животных. Однако конкретные нейробиологические субстраты, точные механизмы и пути, лежащие в основе этого процесса, остаются науке по сей день неизвестными. Эстрадиол — это нейроактивный стероид, эстрогеновые рецепторы присутствуют в ядрах головного мозга, регулирующих сон и бодрствование, включая преоптическую область гипоталамуса, супрахиазматическое ядро и голубое пятно. Таким образом, эстрадиол может напрямую влиять, например, на аденозинергические процессы в преоптической области, поддерживая сон, на системы возбуждения в латеральном гипоталамусе, обеспечивая состояние бодрствования, или в голубом пятне — основном месте выработки норадреналина, участвующего в пробуждении, а также опосредованно влиять на сон через терморегуляторный центр в гипоталамусе, который связан с активными центрами сна [5].

Клинические исследования, целью которых было изучение влияния половых гормонов на качество сна у женщин в перименопаузе, продемонстрировали противоречивые результаты из-за малочисленности выборок, недостаточно частого измерения гормонов, предусмотренного дизайном, применения различных методов оценки сна (объективных или субъективных). Так, в исследовании SWAN было показано, что снижение эстрадиола и повышение уровня ФСГ в течение менопаузального перехода были связаны с более высокой вероятностью возникновения частых пробуждений, а также установлена положительная связь между скоростью изменения ФСГ и качеством сна [6]. В то время как в дополнительном исследовании SWAN PSG было обнаружено, что более быстрая скорость изменения ФСГ была связана с большим количеством стадий глубокого сна (SWS) и более длительным общим временем сна в период наблюдения [7], что позволяет предположить наличие различных связей между показателями непрерывности и архитектуры сна и изменениями женских репродуктивных гормонов. Недавно удалось подтвердить наличие связи между большим количеством ночных пробуждений (по данным самооценки) и более низким уровнем эстрадиола (особенно в постменопаузальном диапазоне) и более высоким уровнем ФСГ, независимо от вазомоторных или депрессивных симптомов [8].

В целом нарушения сна в период менопаузального перехода встречаются у 32–46% женщин [6,9] и могут быть следствием целого ряда факторов, включающих старение, психосоциальный стресс и социально-экономические причины, сопутствующие психические и физические заболевания, а также факторов, связанных с менопаузой, таких как вазомоторные симптомы (приливы) и изменения уровня половых гормонов (снижение эстрадиола и повышение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)) [2].

Нередко причиной частых ночных пробуждений являются приливы, которые гораздо чаще возникают в ночное время суток. В исследовании SWAN показано, что женщины с умеренными и тяжёлыми приливами почти в три раза чаще сообщали о ночных пробуждениях по сравнению с женщинами без приливов [10].

Исследования, изучавшие связь между приливами и объективными показателями качества сна, дали неоднозначные результаты: некоторые показали, что приливы связаны с плохим сном, а другие не выявили никакой связи между приливами и объективными показателями качества сна [11]. В одном исследовании сообщалось, что большинство пробуждений (55%) произошло до начала прилива, что привело авторов к выводу, что приливы не нарушают сон. В последующем исследовании эти же авторы сообщили, что приливы нарушают сон только в первую половину ночи, а пробуждения с большей вероятностью предшествовали приливам во второй половине ночи [12].

Установлено, что нарушения сна у женщин в пери- и постменопаузе возникают даже вне зависимости от наличия приливов [13].

Помимо прямого влияния половых гормонов на качество сна, симптомы тревоги и депрессии, впервые возникающие в перименопаузе, могут быть причиной бессонницы. Кроме того, в исследовании с участием 102 женщин в возрасте от 44 до 56 лет с нарушениями сна у каждой второй регистрировали первичные нарушения сна, такие как обструктивное апноэ, синдром беспокойных ног или оба синдрома [14].

В настоящее время появляется всё больше методов терапии нарушений сна в перименопаузе, включающих когнитивно-поведенческую терапию, методики самоконтроля, негормональные и гормональные фармакологические препараты. Последние в виде менопаузальной гормональной терапии (МГТ) должны назначаться акушером-гинекологом по строго определённым показаниям, которые регламентированы инструкциями к препаратам и клиническими рекомендациями [15]. В протоколе Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) имеются данные о том (Уровень II), что МГТ улучшает сон у женщин с ночными приливами за счёт уменьшения ночных пробуждений, а также упоминается тот факт, что эстрогены могут оказывать некоторое влияние на сон независимо от наличия вазомоторных симптомов [16]. В клиническом протоколе МЗ РФ [15] в комментарии к рекомендациям с показаниями к МГТ также упоминается, что при наличии «других клинических симптомов, указывающих на дефицит эстрогенов (включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти, нарушения сна и психоэмоциональные нарушения), существенно снижающих качество жизни, возможно назначение МГТ после дообследования у профильных специалистов и исключении других причин для данных симптомов». Эта формулировка может трактоваться как потенциальная возможность применения МГТ с целью улучшения качества жизни женщины за счёт нормализации сна в период перименопаузы.

Несмотря на то что нарушение сна в большинстве гайдлайнов не является самостоятельным показанием для назначения МГТ, метаанализ (2022 г.), включивший 86 исследований [17], показал, что назначение МГТ через прямое и косвенное влияние эстрогенов и прогестерона, действующих как в центральной, так и в периферической нервной системе, а также через вторичные эффекты (например, уменьшение вазомоторных симптомов) может способствовать улучшению сна.

При этом имеются надёжные доказательства того, что трансдермальные эстрогены могут эффективно улучшать качество сна у женщин в перименопаузе независимо от наличия приливов. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [18] с участием 174 женщин, части из которых были назначены трансдермальные эстрогены ежедневно в течение 12 месяцев в сочетании с пероральным микронизированным прогестероном (МП) (200 мг/день в течение 12 дней), было показано, что на фоне МГТ по сравнению с группой плацебо сокращалась латентность сна (время засыпания) и число ночных пробуждений. Авторы объясняют полученные результаты физиологическими связями между колебаниями концентрации эстрадиола и выработкой кортизола. Одним из потенциальных механизмов, с помощью которых МГТ может улучшить сон, является регуляция синтеза кортизола. Установлено, что бессонница связана с повышением суточного уровня кортизола, секреция которого корой надпочечников регулируется восходящим высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, в котором имеется большое число эстрогеновых рецепторов. Чередование гипер- и гипоэстрогении, характерное для менопаузального перехода, может оказывать дестабилизирующее воздействие на циркадный синтез и секрецию кортизола, тем самым нарушая сон. МГТ с трансдермальным применением эстрогенов создаёт относительно более стабильную сывороточную концентрацию эстрадиола [19] по сравнению с пероральными эстрогенами, что способствует нормализации уровня кортизола и улучшению качества сна.

Независимо от эстрадиола, пероральный МП оказывает мягкое седативное действие, сокращая время бодрствования, но не влияя на когнитивные функции в дневное время [20], возможно, за счёт метаболитов, в первую очередь аллопрегнанолона, который является положительным аллостерическим модулятором рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа А (ГАМК). ГАМК — это основной тормозной нейромедиатор в ЦНС, играющий ключевую роль в регуляции возбудимости нейронов, а также влияющий на мышечный тонус и процессы сна. Было показано, что прогестерон и его метаболиты приводят к изменениям в архитектуре сна, схожим с действием бензодиазепинов [21]. Это подчёркивает необходимость применения МП в вечернее время.

Систематический обзор и метаанализ 9 рандомизированных контролируемых исследований с участием 388 женщин в постменопаузе показал, что МП увеличивает продолжительность сна [22]. По сравнению с плацебо МП улучшил различные параметры сна, измеренные с помощью полисомнографии, включая общее время и латентность сна. Метаанализ 4 исследований продемонстрировал преимущество МП в отношении латентности сна (величина эффекта 7,10; ДИ 1,30–12,91).

В случаях, когда заместительная гормональная терапия противопоказана или нежелательна, доступны негормональные фармакологические варианты лечения приливов и связанных с ними симптомов бессонницы. Низкодозированные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в некоторой степени уменьшают приливы и умеренно уменьшают симптомы бессонницы у женщин с приливами, хотя перед применением необходимо тщательно оценить профиль побочных эффектов этих препаратов. Данные одного исследования показывают, что габапентин улучшает качество сна у женщин в перименопаузе с приливами и бессонницей [23].

Назначение МГТ — в первую очередь в виде комбинации трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона — может рассматриваться как эффективная фармакологическая стратегия, направленная на регуляцию сна у женщин в перименопаузе.

Нарушение настроения, депрессия и менопауза

Нарушения настроения у женщин, наряду с приливами, являются «визитной карточкой» периода менопаузального перехода. Депрессия — это не просто «грусть», а серьёзное заболевание с чёткими критериями диагностики и даже возможными фатальными исходами. Под депрессией понимают аффективное расстройство, характеризующееся в типичных случаях снижением настроения, утратой интересов и удовольствия, снижением энергичности, которое может привести к повышенной утомляемости и сниженной активности. Отмечается выраженная утомляемость даже при незначительном усилии. К другим симптомам относятся сниженная способность к сосредоточению и вниманию; сниженные самооценка и чувство уверенности в себе; идеи виновности и уничижения (даже при лёгком типе эпизода); мрачное и пессимистическое видение будущего; идеи или действия, направленные на самоповреждение или суицид; нарушенный сон; сниженный аппетит [24].

По данным метаанализа (2024 г.), у женщин в перименопаузе риск развития депрессивных симптомов значительно выше, чем у женщин в репродуктивном периоде (ОШ = 1,40; 95% ДИ: 1,21; 1,61, p < 0,001) [25].

Самая высокая вероятность развития первичного эпизода депрессии приходится на период менопаузального перехода и составляет примерно 30% [26], у женщин с депрессией в анамнезе — 60% [27].

В восьмилетнем исследовании, проведённом среди женщин с целью определения факторов риска депрессивных расстройств, диагноз «депрессия» в период менопаузального перехода диагностировался в 2,5 раза чаще, чем в репродуктивной фазе жизни [27]. В раннем постменопаузальном периоде риски депрессии несколько снижаются [25].

Половые стероиды, концентрация и соотношение которых резко изменяются в период менопаузального перехода, являются регуляторами настроения и эмоций [28]. Из двух ядерных эстрогеновых рецепторов (ER) ERα плотно экспрессируются в ядрах гипоталамуса, и поэтому они опосредуют функционирование репродуктивной оси, а ERβ экспрессируются в паравентрикулярном ядре и лимбической системе и могут играть роль в регуляции опосредованных эстрадиолом эффектов на настроение и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. С помощью функциональной визуализации мозга было показано, что эстрадиол активирует области мозга, которые участвуют в эмоциональных и когнитивных функциях, такие как дорсолатеральная префронтальная кора и миндалевидное тело.

Прогестерон, помимо жёлтого тела, может синтезироваться в плаценте, надпочечниках и головном мозге. Основной метаболический процесс прогестерона происходит в печени, где он подвергается воздействию ферментов 5α-редуктазы и 3α-гидроксистероидоксидоредуктазы, что приводит к образованию аллопрегнанолона, а также других метаболитов, которые обладают седативным, анксиолитическим и противосудорожным эффектами, а также антидепрессивным действием, снижая тревожность и стресс.

Эстроген и прогестерон действуют как модуляторы нейротрансмиттеров. Эстроген, в частности, может играть ключевую роль в модуляции серотониновой системы. Благодаря этим функциям эстроген может повышать уровень серотонина и снижать обратный захват серотонина [28]. Однако связь депрессии с половыми стероидами реализуется не через абсолютное снижение эстрогенов или прогестерона, а преимущественно через гормональные колебания, которые определяют начало депрессии во время менопаузального перехода [29].

Хотя распространённость нарушений настроения в когорте женщин менопаузального перехода очень высока, частота скрининга на депрессию, как правило, низкая. В опросе 500 практикующих акушеров-гинекологов в США только 42% (209 из 500) регулярно проводили скрининг депрессии у женщин в перименопаузальном периоде, а более трети (34%, 71 из 209) этого не делали [30]. Можно предположить, что среди российских врачей доля специалистов, применяющих в реальной клинической практике шкалы и опросники для выявления депрессии, ещё ниже. Это подчёркивает необходимость повышения уровня знаний врачей о важности рутинного скрининга и лечения расстройств настроения в период менопаузального перехода. Шкала Гамильтона для оценки депрессии [31] может выполнять роль скринингового инструмента, так как её применение легитимно (регламентировано клиническими рекомендациями МЗ РФ [24]), требует только доступа в сеть интернет и даёт надёжные результаты.

Подходы к лечению депрессии у женщин в перименопаузе зависят от тяжести симптомов и наличия сопутствующих приливов. Женщины с лёгкой депрессией и лёгкими приливами часто выбирают нефармакологические вмешательства: физические упражнения, практику осознанной медитации, йогу и другие, хотя данные, подтверждающие эффективность этих вмешательств, ограничены. Для женщин с более выраженными симптомами расстройства настроения (нарушающими нормальное функционирование) эффективны как МГТ, так и СИОЗС [32].

Один из подходов при выборе препаратов для лечения депрессии у женщин с приливами основан на определении преобладающего симптома. Так, если доминирующей проблемой является депрессия, а приливы не приносят мучительных страданий, то в качестве начальной терапии назначают СИОЗС. Напротив, если вазомоторные симптомы являются ведущими жалобами и нарушают ежедневную активность женщины, а расстройства настроения не выражены, то можно стартовать с МГТ. Женщинам, у которых депрессия и приливы выражены одинаково и сильно, рассматривают одновременное назначение МГТ и СИОЗС, что, по данным исследования, может рассматриваться как наиболее эффективная стратегия в лечении депрессии в этот период [33].

Работы, изучающие роль МГТ в профилактике и лечении нарушений настроения и депрессии, демонстрируют порой противоречивые результаты. Оценка эффективности трансдермального эстрадиола в сочетании с циклическим применением МП для предотвращения появления депрессивных симптомов во время менопаузального перехода показала, что в течение 12-месячного периода лечения только у 17% женщин, получавших МГТ, развились значительные симптомы расстройства настроения по сравнению с 32% использующих плацебо [34]. Однако, несмотря на то что МГТ может помочь предотвратить симптомы депрессии в период менопаузального перехода, в настоящее время её не рекомендуют использовать для профилактики нарушений настроения и депрессии.

В одном РКИ было показано, что лечение эстрадиолом имеет те же эффекты, что и плацебо, особенно у женщин в постменопаузе, которые имели незначительный или нулевой ответ на терапию эстрогенами, что предполагает, что действительно существует «терапевтическое окно» для МГТ [35]. Эстрогены для МГТ доступны в виде пероральных таблеток, трансдермальных пластырей, гелей. Если пероральные эстрогены трансформируются в печени в менее активный метаболит — эстрон, трансдермальные формы избегают первичного метаболизма в печени и обеспечивают быстрое повышение уровня эстрадиола [36].

К исследованиям, сообщающим о пользе МГТ для лечения перименопаузальной депрессии, относится работа Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) — четырёхлетнее наблюдение с участием 220 женщин в возрасте от 45 до 54 лет. Женщины, получавшие пероральный конъюгированный эстроген в сочетании с МП, имели более низкие показатели депрессии и тревожности, чем те, кто получал трансдермальный эстрадиол с МП или плацебо [37]. В другом РКИ 50 женщин в перименопаузе с тяжёлой депрессией, дистимией или малыми депрессивными расстройствами получали трансдермальный эстрадиол (0,1 мг) или плацебо в течение 12 недель. Ремиссия депрессии наблюдалась у 68% пациенток по сравнению с 20% женщин, получавших плацебо [38]. Причина расхождения результатов по трансдермальным эстрогенам в двух исследованиях остаётся неясной.

Гайдлайн Североамериканского общества по менопаузе также содержит информацию о возможностях МГТ в управлении симптомами депрессии [16]. Эксперты NAMS указывают на то, что, несмотря на противоречивость полученных в исследованиях данных, имеются надёжные доказательства того, что МГТ оказывает антидепрессивные эффекты, аналогичные СИОЗС, при назначении женщинам в период менопаузального перехода с депрессией (но не в постменопаузе) с наличием или отсутствием вазомоторных симптомов. МГТ, используемая женщинами без депрессии в перименопаузе, ассоциируется с улучшением настроения. Трансдермальный эстрадиол с циклическим микронизированным прогестероном может предотвратить развитие депрессивных симптомов у эутимических женщин в перименопаузе, но данных недостаточно, чтобы рекомендовать МГТ исключительно для профилактики депрессии у женщин без вазомоторных симптомов в перименопаузе. Добавление МГТ женщинам с вазомоторными симптомами может усиливать клинический ответ на антидепрессанты. Хотя в клинических рекомендациях МЗ РФ [15] различные аспекты применения МГТ у женщин с нарушениями настроения и депрессией не рассматриваются отдельно, можно ожидать, что использование МГТ в рамках «терапевтического окна» может быть одним из элементов стратегии по управлению мучительными депрессивными симптомами, связанными с менопаузой.

Приложение 1. Критерии диагноза бессонницы в соответствии с Международной классификацией нарушений сна (ICSD-3)

A. Пациент отмечает одно или более проявлений из следующих:

  1. Трудности инициации сна.
  2. Трудности поддержания сна.
  3. Пробуждение раньше желаемого времени.
  4. Сопротивление укладыванию спать в установленное время.
  5. Трудности спать без участия родителя или другого человека.

B. Пациент отмечает одну или более из следующих проблем, обусловленных нарушением ночного сна:

  1. Усталость/недомогание.
  2. Нарушение внимания, сосредоточения или запоминания.
  3. Нарушение социального, семейного, производственного или учебного функционирования.
  4. Расстройство настроения/раздражительность.
  5. Дневная сонливость.
  6. Проблемы с поведением (например, гиперактивность, импульсивность, агрессия).
  7. Снижение мотивации/энергичности/инициативности.
  8. Подверженность ошибкам и несчастным случаям.
  9. Беспокойство о своём сне и неудовлетворённость им.

C. Эти жалобы на сон/бодрствование не объясняются недостаточными возможностями (т. е. имеется достаточное для сна время) или условиями (т. е. окружение достаточно безопасное, затемнённое, тихое и комфортное) для сна.

D. Нарушение сна и связанные с ним дневные симптомы случаются не менее чем 3 раза в неделю.

E. Проблемы сна/бодрствования не объясняются наличием другого расстройства сна.

Литература

  1. Riemann D, et al. The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023. J Sleep Res. 2023 Dec;32(6):e14035. doi: 10.1111/jsr.14035. PMID: 38016484.
  2. Baker FC. Optimizing sleep across the menopausal transition. Climacteric. 2023 Jun;26(3):198–205. doi: 10.1080/13697137.2023.2173569. PMID: 37011660; PMCID: PMC10416747.
  3. Zhang B, Wing YK. Sex differences in insomnia: a meta-analysis. Sleep. 2006;29:85–93. doi: 10.1093/sleep/29.1.85.
  4. Mielke MM, Vemuri P, Rocca WA. Clinical epidemiology of Alzheimer’s disease: assessing sex and gender differences. Clin Epidemiol. 2014;6:37–48. doi: 10.2147/CLEP.S37929.
  5. Dorsey A, de Lecea L, Jennings KJ. Neurobiological and Hormonal Mechanisms Regulating Women’s Sleep. Front Neurosci. 2020;14:625397.
  6. Kravitz HM, Zhao X, Bromberger JT, et al. Sleep disturbance during the menopausal transition in a multi-ethnic community sample of women. Sleep. 2008;31(7):979–990.
  7. Sowers MF, Zheng H, Kravitz HM, et al. Sex steroid hormone profiles are related to sleep measures from polysomnography and the Pittsburgh Sleep Quality Index. Sleep. 2008;31(10):1339–1349.
  8. Coborn J, de Wit A, Crawford S, et al. Disruption of Sleep Continuity During the Perimenopause: Associations with Female Reproductive Hormone Profiles. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(10):e4144–e4153.
  9. Dennerstein L, Dudley EC, Hopper JL, Guthrie JR, Burger HG. A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2000 Sep;96(3):351–358. doi: 10.1016/s0029-7844(00)00930-3.
  10. Kravitz HM, Joffe H. Sleep during the perimenopause: a SWAN story. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011;38(3):567–586.
  11. de Zambotti M, Colrain IM, Javitz HS, Baker FC. Magnitude of the impact of hot flashes on sleep in perimenopausal women. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1708–1715.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.08.016. PMID: 25256933; PMCID: PMC4252627.
  12. Freedman R, Roehrs T. Effects of REM sleep and ambient temperature on hot flash-induced sleep disturbance. Menopause. 2006;13:576–583. doi: 10.1097/01.gme.0000227398.53192.bc.
  13. Freeman EW, Sammel MD, Gross SA, Pien GW. Poor sleep in relation to natural menopause: a population-based 14-year follow-up of midlife women. Menopause. 2015 Jul;22(7):719–726. doi: 10.1097/GME.0000000000000392. PMID: 25549066; PMCID: PMC4481144.
  14. Freedman RR, Roehrs TA. Sleep disturbance in menopause. Menopause. 2007 Sep-Oct;14(5):826–829. doi: 10.1097/GME.0b013e3180321a22. PMID: 17486023.
  15. Клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», МЗ РФ, 2024, проект.
  16. The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022 Jul 1;29(7):767–794. doi: 10.1097/GME.0000000000002028. PMID: 35797481.
  17. Haufe A, Baker FC, Leeners B. The role of ovarian hormones in the pathophysiology of perimenopausal sleep disturbances: A systematic review. Sleep Med Rev. 2022 Dec;66:101710. doi: 10.1016/j.smrv.2022.101710. PMID: 36356400.
  18. Gordon JL, Rubinow DR, Watkins L, Hinderliter AL, Caughey MC, Girdler SS. The Effect of Perimenopausal Transdermal Estradiol and Micronized Progesterone on Markers of Risk for Arterial Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2020 May 1;105(5):e2050–e2060. doi: 10.1210/clinem/dgz262. PMID: 31838497; PMCID: PMC7096310.
  19. Castelo-Branco C, Soveral I. Clinical efficacy of estradiol transdermal system in the treatment of hot flashes in postmenopausal women. Research and Reports in Transdermal Drug Delivery. 2014;3:1–8. https://doi.org/10.2147/RRTD.S47532
  20. Schüssler P, Kluge M, Yassouridis A, et al. Progesterone reduces wakefulness in sleep EEG and has no effect on cognition in healthy postmenopausal women. Psychoneuroendocrinology. 2008;33:1124–1131.
  21. Lancel M, Faulhaber J, Holsboer F, Rupprecht R. Progesterone induces changes in sleep comparable to those of agonistic GABAA receptor modulators. Am J Physiol. 1996;271(4 Pt 1):E763–E772.
  22. Cheung AS. Efficacy of micronized progesterone for sleep: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial data. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:942–951.
  23. Yurcheshen ME, Guttuso T Jr, McDermott M, Holloway RG, Perlis M. Effects of gabapentin on sleep in menopausal women with hot flashes as measured by a Pittsburgh Sleep Quality Index factor scoring model. J Womens Health (Larchmt). 2009;18(9):1355–1360.
  24. Клинические рекомендации МЗ РФ «Депрессивный эпизод, Рекуррентное депрессивное расстройство», 2024.
  25. Badawy Y, Spector A, Li Z, Desai R. The risk of depression in the menopausal stages: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2024 Jul 15;357:126–133. doi: 10.1016/j.jad.2024.04.041. PMID: 38642901.
  26. Cohen LS, Soares CN, Vitonis AF, Otto MW, Harlow BL. Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard study of moods and cycles. Arch Gen Psychiatry. 2006 Apr;63(4):385–390. doi: 10.1001/archpsyc.63.4.385. PMID: 16585467.
  27. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Nelson DB. Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression. Arch Gen Psychiatry. 2006 Apr;63(4):375–382. doi: 10.1001/archpsyc.63.4.375. PMID: 16585466.
  28. Hulubă IP, Crecan-Suciu BD, Păunescu R, Micluția IV. The link between sex hormones and depression over a woman’s lifespan (Review). Biomed Rep. 2025 Feb 20;22(4):71. doi: 10.3892/br.2025.1949. PMID: 40083602; PMCID: PMC11904761.
  29. Schmidt PJ, Rubinow DR. Sex hormones and mood in perimenopause. Ann N Y Acad Sci. 2009;1179:70–85. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04982.x.
  30. Raglan GB, Schulkin J, Juliano LM, Micks EA. Obstetrician-gynecologists’ screening and management of depression during perimenopause. Menopause. 2020;27:393.
  31. Williams JB. A structured interview guide for the Hamilton Depression Rating Scale. Arch Gen Psychiatry. 1988;45(8):742–747.
  32. Rubinow DR, Johnson SL, Schmidt PJ, et al. Efficacy of estradiol in perimenopausal depression: so much promise and so few answers. Depress Anxiety. 2015;32:539.
  33. Graziottin A, Serafini A. Depression and the menopause: why antidepressants are not enough? Menopause Int. 2009 Jun;15(2):76–81. doi: 10.1258/mi.2009.009021. PMID: 19465674.
  34. Gordon JL, Rubinow DR, Eisenlohr-Moul TA, Xia K, Schmidt PJ, Girdler SS. Efficacy of transdermal estradiol and micronized progesterone in the prevention of depressive symptoms in the menopause transition: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2018;75:149–157. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3998.
  35. Morrison MF, Kallan MJ, Ten Have T, Katz I, Tweedy K, Battistini M. Lack of efficacy of estradiol for depression in postmenopausal women: A randomized, controlled trial. Biol Psychiatry. 2004;55:406–412. doi: 10.1016/j.biopsych.2003.08.011.
  36. Soares CN, Poitras JR, Prouty J. Effect of reproductive hormones and selective estrogen receptor modulators on mood during menopause. Drugs Aging. 2003;20:85–100. doi: 10.2165/00002512-200320020-00001.
  37. Gleason CE, et al. Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in Recently Postmenopausal Women: Findings from the Randomized, Controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study. PLoS Med. 2015 Jun 2;12(6):e1001833. doi: 10.1371/journal.pmed.1001833. PMID: 26035291; PMCID: PMC4452757.
  38. Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2001 Jun;58(6):529–534. doi: 10.1001/archpsyc.58.6.529. PMID: 11386980.