Деменция и менопаузальная гормональная терапия

Статья Врач Деменция · МГТ · Менопауза · Ранняя менопауза

Защищает ли менопаузальная гормональная терапия от деменции и болезни Альцгеймера? Разбираем данные крупных исследований, гипотезу «окна возможностей» и то, что реально снижает риск.

Деменция — нейропсихиатрический синдром, в структуре которого лежит приобретённое длительное (более 6 месяцев) клинически значимое расстройство в виде тяжёлых когнитивных нарушений, обусловливающее социально-бытовую и профессиональную дезадаптацию, утрату привычного функционирования различной степени тяжести [1].

60–70% всех случаев деменций приходится на болезнь Альцгеймера (БА), под которой понимают нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенным малозаметным началом в пресенильном и чаще старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и других когнитивных функций, приводящих к деменции с формированием характерного комплекса психических, нейропатологических, нейровизуализационных и биохимических признаков. БА связана с носительством аллеля 4 гена аполипопротеина Е (АПОЕ4), наличие которого увеличивает риск БА почти в два раза. У женщин БА встречается чаще, особенно после 75 лет [1].

Ключевым звеном в патогенезе БА считается нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида. В нормальных условиях этот белок расщепляется с образованием растворимых полипептидов. При развитии БА процесс расщепления нарушается, в результате чего происходит накопление и агрегация нерастворимого фрагмента — патологического β-амилоида (Aβ). Этот белок обладает нейротоксическими свойствами, откладывается в сосудистых стенках и паренхиме головного мозга, формируя так называемые сенильные бляшки, что приводит к повреждению и гибели нейронов [1].

Играют ли роль менопаузальные нарушения в патогенезе БА, способна ли МГТ отсрочить или профилактировать это тяжёлое заболевание?

Между возрастом менопаузы и началом развития деменции и БА проходит достаточно длительный интервал времени, что требует многолетних исследований, проведение которых порой затруднительно. Более того, искажение результатов может быть связано с тем, что назначение МГТ чаще всего обусловлено наличием у женщины вазомоторных симптомов, которые косвенно могут повышать риск деменции за счёт негативного влияния на режим сна или напрямую приводить к нейроваскулярным или дегенеративным поражениям ткани головного мозга. Это в сочетании с мультифакториальной этиологией БА приводит к тому, что исследования демонстрируют весьма противоречивые результаты [2,3].

Так, пятилетние результаты исследования «Инициативы по охране здоровья женщин» (WHI) показали двукратное увеличение риска развития деменции любой этиологии на фоне комбинированной МГТ [4]. Применение монотерапии эстрогенами не оказало влияния на риск развития деменции любой этиологии [5]. Однако в ходе 18-летнего наблюдения за участницами исследования WHI были получены противоположные результаты, в соответствии с которыми монотерапия эстрогенами приводила к снижению риска смерти от БА на 26%, а комбинированная МГТ оказывала нейтральный эффект на показатель смертности от БА [6]. Причины расхождений между результатами 5-летнего и 18-летнего наблюдения в рамках исследования WHI остаются не до конца понятными. Если считать оба результата достоверными, то это может указывать на повышенный ранний риск деменции, связанный с применением МГТ, у женщин из группы изначально высокого риска — возможно, с исходно низкими когнитивными способностями [7] или с сахарным диабетом 2 типа [8], — с последующим долгосрочным положительным эффектом.

Похожие противоречивые результаты были получены в двух крупных исследованиях. Первое — крупное финское исследование типа «случай — контроль» (более 84 000 женщин) — показало, что системное применение МГТ, как монотерапия эстрогенами, так и комбинированная МГТ, связано с повышенным риском развития БА [9]. Напротив, второе исследование, выполненное в формате «случай — контроль» и охватывавшее 118 501 женщину старше 55 лет из Великобритании, показало, что в целом МГТ не связана с увеличением или снижением риска деменции или БА. При этом длительная монотерапия эстрогенами в течение 10 лет и более ассоциировалась со снижением вероятности развития деменции, тогда как использование МГТ в течение 5–9 лет сопровождалось повышением риска на 10%, а применение более 10 лет — на 20% [10].

Однако для женщин, перенёсших двустороннюю овариэктомию, рекомендуется МГТ как минимум до среднего возраста естественной менопаузы. Женщины, которым не проводилась гормональная терапия, имели более высокий риск когнитивных расстройств или деменции через 30 лет после хирургического вмешательства по сравнению с женщинами, начавшими терапию сразу после операции и продолжавшими её как минимум до 50-летнего возраста [11].

«Окно терапевтических возможностей» для МГТ и профилактика деменции

Часть исследователей представили гипотезу «окна терапевтических возможностей», предполагающую, что протективные эффекты МГТ на мозг возможны, если она начата вскоре после менопаузы, но влияние может быть нейтральным или даже вредным, если МГТ начата позднее, когда в мозговой ткани уже начались сосудистые или дегенеративные изменения. В основе данной гипотезы лежат представления о том, что с возрастом наблюдается снижение количества и сродства эстрогеновых рецепторов (ER), особенно ERα, к эстрогену после длительного периода гипоэстрогении. Так, у пациенток с БА обнаруживается прямая связь между количеством ERα и когнитивной функцией, что дополнительно подтверждает идею «деградации ERα» и неоптимального ответа на гормональную терапию, отсутствия ответа или даже негативных результатов при отсроченном старте МГТ [12].

Два клинических исследования были специально разработаны для проверки гипотезы о сроках начала МГТ и рисках деменции.

В исследовании ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol) сравнивали пероральный 17β-эстрадиол и вагинальный гель микронизированного прогестерона с плацебо. Испытание включало две когорты: раннюю (средний возраст при рандомизации — 56 лет) и позднюю (средний возраст — 65 лет). В результате было показано, что раннее назначение МГТ, но не позднее, благоприятно влияет на атеросклероз (по толщине комплекса интима-медиа сонной артерии). Однако различий в когнитивных функциях после примерно 5 лет наблюдения не выявлено ни в одной из групп [13,14].

В исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) сравнивали пероральные конъюгированные эстрогены лошадей и трансдермальный 17β-эстрадиол с плацебо у женщин с интактной маткой. Все участницы также получали микронизированный прогестерон. Средний возраст женщин при рандомизации составлял 53 года. Результаты показали отсутствие положительного влияния на атеросклероз и отсутствие изменений когнитивных функций после примерно трёх лет наблюдения [15,16].

Длительность последующего наблюдения как в ELITE (около 5 лет), так и в KEEPS (около 3 лет) была недостаточной для выявления потенциальных когнитивных эффектов МГТ.

В исследованиях KEEPS и ELITE начало приёма МГТ происходило в период, близкий к наступлению менопаузы, что позволяло проверить гипотезу о старте терапии в пределах «окна возможностей». Однако недостаточная продолжительность наблюдения не позволила выявить возможные различия в риске развития деменции. В противоположность этому в исследовании WHI приём МГТ начинался значительно позднее времени наступления менопаузы, что не позволяло проверить гипотезу об «окне терапевтических возможностей», но при этом длительность наблюдения была достаточной для обнаружения различий в риске деменции.

Объективные сложности с проведением многолетнего исследования для оценки влияния МГТ на развитие деменции и БА были частично преодолены путём оценки промежуточных показателей, таких как данные нейровизуализации или биомаркеры в крови, отражающие нейропатологические изменения, связанные с деменцией.

Так, в исследовании KEEPS Neuroimaging Biomarkers Ancillary Study, проведённом в Клинике Майо (n = 118 женщин), оценивалось влияние различных форм гормональной терапии на головной мозг. После четырёх лет лечения и трёх лет последующего наблюдения исследователи не выявили различий в когнитивных функциях между группами МГТ и плацебо. Однако у женщин, получавших трансдермальный 17β-эстрадиол, отмечались лучшее сохранение структуры лобной коры и снижение отложения β-амилоида. Положительные эффекты наблюдались исключительно при применении трансдермальной формы 17β-эстрадиола, тогда как пероральные конъюгированные эстрогены не оказывали значимого влияния. Более того, наиболее выраженный эффект отмечался у женщин с генотипом APOE E4 [17].

Вдохновлённые этими обнадёживающими результатами, исследователи инициировали многоцентровое продолжение проекта — KEEPS Continuation. В исследовании приняли участие семь центров, средний возраст женщин при последующем наблюдении составил 67 лет (n = 299), а средний промежуток между рандомизацией и финальным визитом — 10 лет. По результатам анализа, МГТ не оказала никакого влияния на когнитивные функции. Результаты нейровизуализационного анализа пока не опубликованы. Тем не менее на сегодняшний день именно это исследование предоставляет наиболее убедительные доказательства отсутствия негативного влияния МГТ, начатой вскоре после менопаузы, на когнитивное функционирование в течение 10-летнего периода наблюдения — как при пероральных конъюгированных эстрогенах, так и при применении трансдермального 17β-эстрадиола [18].

Модифицируемые факторы деменции и болезни Альцгеймера, о которых необходимо знать пациентке

Недавний метаанализ [19] выявил 5 факторов в среднем возрасте, которые увеличивают риск развития деменции на 41–78%, включая ожирение, сахарный диабет, курение, гиперхолестеринемию и артериальную гипертензию, а также 3 дополнительных — гипергомоцистеинемию, психологический стресс и чрезмерное употребление алкоголя. При этом риск деменции увеличивается на 20% при наличии одного фактора риска, на 65% при наличии двух факторов и на 200% при наличии трёх факторов риска.

Установлено, например, что снижение артериального давления до целевого значения 120 мм рт. ст. предотвращает лёгкие когнитивные нарушения — доклиническую стадию деменции. Систолическое давление более 130 мм рт. ст. в возрасте около 50 лет связано с повышением риска когнитивных расстройств и деменции на 34%, тогда как связь между диастолическим артериальным давлением и риском деменции имеет U-образную форму: диастолическое давление в диапазоне от 90 до 100 мм рт. ст. связано со снижением риска БА.

Важно нацеливать пациенток не только на фармакологическую профилактику деменции, но и на модификацию образа жизни, включающую отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, снижение веса, регулярную физическую активность и вовлечение в социальную жизнь, поскольку социальная изоляция, одиночество и плохая социальная поддержка увеличивают риск снижения когнитивных способностей и деменции у пожилых людей.

ВОЗ рекомендует пожилым людям уделять не менее 150 минут аэробной физической активности умеренной интенсивности в неделю или 75 минут аэробной физической активности высокой интенсивности в течение недели, либо эквивалентное сочетание того и другого [1,2,3,19].

Практические советы для консультирования женщин по вопросам связи менопаузы и деменции

  1. В научной литературе существует неопределённость относительно того, улучшает ли МГТ когнитивные функции у женщин с вазомоторными симптомами и без них.
  2. Согласно действующим рекомендациям, МГТ не рекомендуется применять для лечения или для профилактики деменции.
  3. Назначение гормональной терапии с эстрогенами может быть полезным для поддержания когнитивных функций и снижения риска развития деменции у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (до 40 лет) и ранней менопаузой (40–44 года).
  4. Использование МГТ в раннем постменопаузальном периоде и поздней постменопаузе представляется безопасным для когнитивных функций.
  5. Использование в качестве МГТ трансдермальной формы 17β-эстрадиола ассоциировалось с лучшим сохранением структуры лобной коры и снижением отложения β-амилоида, особенно у женщин с генотипом APOE E4.
  6. Необходимо консультировать женщину о возможности снижения риска деменции и болезни Альцгеймера путём влияния на модифицируемые факторы, такие как физическая активность, курение, когнитивная активность, социальное взаимодействие, ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушения слуха и депрессия.

Литература

  1. Клинические рекомендации МЗ РФ «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста», 2024.
  2. Maki PM, Jaff NG. Brain fog in menopause: a health-care professional’s guide for decision-making and counseling on cognition. Climacteric. 2022;25(6):570–578. https://doi.org/10.1080/13697137.2022.2122792
  3. Rocca WA, Kantarci K, Faubion SS. Risks and benefits of hormone therapy after menopause for cognitive decline and dementia: A conceptual review. Maturitas. 2024 Jun;184:108003. doi: 10.1016/j.maturitas.2024.108003.
  4. Shumaker S, Legault C, Rapp S, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289(20):2651–2662.
  5. Shumaker S, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA. 2004;291(24):2947–2958.
  6. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the Women’s Health Initiative Randomized Trials. JAMA. 2017;318(10):927–938.
  7. Espeland M, Rapp S, Shumaker S, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA. 2004;291(24):2959–2968.
  8. Espeland M, Brinton R, Hugenschmidt C, et al. Impact of type 2 diabetes and postmenopausal hormone therapy on incidence of cognitive impairment in older women. Diabetes Care. 2015;38(12):2316–2324.
  9. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, et al. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer’s disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ. 2019;364:l665.
  10. Vinogradova Y, Dening T, Hippisley-Cox J, et al. Use of menopausal hormone therapy and risk of dementia: nested case-control studies using QResearch and CPRD databases. BMJ. 2021;374:n2182.
  11. Rocca W, Bower J, Maraganore D, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology. 2007;69(11):1074–1083.
  12. Espeland MA, Tindle HA, Bushnell CA, et al. Brain volumes, cognitive impairment, and conjugated equine estrogens. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:1243–1250. doi: 10.1093/gerona/glp128.
  13. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, Shoupe D, Budoff MJ, Hwang-Levine J, Li Y, Feng M, Dustin L, Kono N, Stanczyk FZ, Selzer RH, Azen SP. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med. 2016;374(13):1221–1231.
  14. Henderson VW, St John JA, Hodis HN, McCleary CA, Stanczyk FZ, Shoupe D, Kono N, Dustin L, Allayee H, Mack WJ. Cognitive effects of estradiol after menopause: a randomized trial of the timing hypothesis. Neurology. 2016;87(7):699–708. doi: 10.1212/WNL.0000000000002980.
  15. Harman SM, Black DM, Naftolin F, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, Hopkins PN, Lobo RA, Manson JE, Merriam GR, Miller VM, Neal-Perry G, Santoro N, Taylor HS, Vittinghoff E, Yan M, Hodis HN. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med. 2014;161(4):249–260.
  16. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, Manson JE, Miller VM, Atwood CS, Brinton EA, Cedars MI, Lobo RA, Merriam GR, Neal-Perry G, Santoro NF, Taylor HS, Black DM, Budoff MJ, Hodis HN, Naftolin F, Harman SM, Asthana S. Effects of hormone therapy on cognition and mood in recently postmenopausal women: findings from the randomized, controlled KEEPS-cognitive and affective study. PLoS Med. 2015;12(6):e1001833. doi: 10.1371/journal.pmed.1001833.
  17. Kantarci K, Tosakulwong N, Lesnick TG, Zuk SM, Lowe VJ, Fields JA, Gunter JL, Senjem ML, Settell ML, Gleason CE, Shuster LT, Bailey KR, Dowling NM, Asthana S, Jack CR Jr, Rocca WA, Miller VM. Brain structure and cognition 3 years after the end of an early menopausal hormone therapy trial. Neurology. 2018;90(16):e1404–e1412. doi: 10.1212/WNL.0000000000005325.
  18. Gleason CE, Dowling NM, James TT, Kara F, Harman SM, Manson J, Hammers DB, Naftolin F, Pal L, Miller VM, Cedars MI, Lobo RA, Malek-Ahmadi M, Kantarci K. Long-term cognitive effects of menopausal hormone therapy: preliminary data from the KEEPS continuation study. Menopause. 2023;30:1258.
  19. Li XY, Zhang M, Xu W, Li JQ, Cao XP, Yu JT, Tan L. Midlife Modifiable Risk Factors for Dementia: A Systematic Review and Meta-analysis of 34 Prospective Cohort Studies. Curr Alzheimer Res. 2019;16(14):1254–1268. doi: 10.2174/1567205017666200103111253. PMID: 31902364.