Почему приём Утрожестана или Дюфастона с 15-го по 25-й день цикла в перименопаузе клинически бессмысленен?

Почему приём Утрожестана или Дюфастона с 15-го по 25-й день цикла в перименопаузе клинически бессмысленен?

Выскажу, пожалуй, своё самое непопулярное мнение в стране.

Самая популярная терапевтическая стратегия

В перименопаузе, когда менструальный цикл ещё сохранён, но уже становится нерегулярным, одной из самых популярных терапевтических стратегий в нашей стране остаётся назначение гестагенов - Дюфастона или Утрожестана - в качестве монотерапии с 15-го по 24-й или 25-й день цикла.

Дни цикла

Это называется циклическим режимом приёма гестагенов, в отличие от непрерывного.

Выглядит совершенно логично!

Прогестерон - один из первых гормонов, продукция которого снижается в перименопаузе из-за увеличения частоты ановуляторных циклов.

А концентрации эстрадиола в отдельные периоды могут становиться даже выше, чем в репродуктивном возрасте.

И врач принимает, казалось бы, логичное решение: назначить гестаген в качестве монотерапии во вторую фазу цикла, чтобы заместить недостающий прогестерон, компенсировать влияние эстрогенов, защитить эндометрий от гиперплазии и рака, а заодно выровнять менструальный цикл.

Правда же логично?

Но всё совершенно не так просто!

Если рассматривать эту стратегию не только с позиции физиологической логики, которая иногда заводит нас в тупик, но и с позиции клинических исследований и международных рекомендаций.

Разберём основные цели такого назначения.

• 01 Выровнять менструальный цикл
• 02 Компенсировать избыток эстрогенов
• 03 Устранить симптомы перименопаузы
• 04 Уменьшить менструальную кровопотерю
• 05 Профилактика гиперплазии и рака эндометрия
• 06 Улучшить сон

Зачем выравнивать менструальный цикл?

В перименопаузе, как и в пубертате, у нас нет задачи любой ценой сделать менструальный цикл регулярным, если его нерегулярность - единственная жалоба женщины.

Да, за 35–40 лет женщина привыкла к регулярным менструациям. Но когда-то, в период становления репродуктивной системы, они тоже были нерегулярными.

И избыточный перфекционизм, требование к яичникам продолжать работать как часы, здесь совершенно неуместны.

А как же избыток эстрогенов?

Да, в ранней перименопаузе концентрации эстрадиола могут значительно повышаться.

Но если овуляция сохраняется, жёлтое тело продолжает вырабатывать прогестерон, обеспечивая секреторную трансформацию эндометрия.

Сам по себе высокий уровень эстрадиола ещё не означает, что женщине необходимо дополнительно назначать прогестерон.

Проблема возникает прежде всего при длительной ановуляции, когда отсутствует полноценная прогестероновая защита эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов.

А как же симптомы перименопаузы?

приливы нарушения сна тревожность раздражительность перепады настроения депрессивная симптоматика

Но назначение Дюфастона или Утрожестана в качестве циклической монотерапии с 15-го по 25-й день цикла не устраняет основную причину многих симптомов ранней перименопаузы - выраженные колебания активности яичников и концентраций эстрадиола.

Гормональные качели.

Флуктуации.

Иногда настоящее гормональное цунами. Называйте как угодно, суть понятна.

Почему Дюфастон и Утрожестан не подавляют гормональные качели?

Потому что в стандартных терапевтических дозировках дидрогестерон и микронизированный прогестерон не обеспечивают надёжного подавления овуляции и активности яичников.

Их основное действие реализуется на уровне прогестероновых рецепторов, в том числе эндометрия.

А чтобы действительно подавлять овуляторные процессы и связанные с ними гормональные флуктуации, необходимы препараты с доказанным антигонадотропным действием.

Именно поэтому дидрогестерон и микронизированный прогестерон в привычных циклических схемах монотерапии не являются контрацептивами.

А уменьшить менструальную кровопотерю?

Ещё одна распространённая цель назначения - уменьшить объём менструальной кровопотери и предотвратить аномальные маточные кровотечения.

Но короткие циклические курсы гестагенов в качестве монотерапии во вторую фазу цикла не имеют убедительной доказательной базы как эффективный способ лечения обильных менструальных кровотечений.

При аномальных маточных кровотечениях существуют значительно лучше изученные стратегии, включая ЛНГ-ВМС и длительные или непрерывные режимы гестагенов.

А профилактика гиперплазии эндометрия?

Если у женщины уже диагностирована гиперплазия эндометрия без атипии, короткий циклический приём гестагенов в качестве монотерапии не является предпочтительной терапией.

Для лечения гиперплазии доказательная база значительно убедительнее у ЛНГ-ВМС и непрерывных режимов пероральных прогестагенов.

При этом лечение существующей гиперплазии и профилактическая прогестероновая защита эндометрия - не одно и то же.

Циклические прогестагены могут обеспечивать прогестероновую защиту эндометрия в определённых ситуациях, например в составе последовательной МГТ.

Но переносить эту логику на всех женщин с нерегулярными менструациями в перименопаузе нельзя.

А профилактика рака эндометрия?

У женщины без дополнительных факторов риска сам факт наступления перименопаузы не является показанием к профилактическому назначению Дюфастона или Утрожестана в качестве циклической монотерапии с 15-го по 25-й день цикла.

Особая ситуация - женщины с хронической ановуляцией, например при СПКЯ. У них действительно повышен риск гиперплазии и рака эндометрия. В отдельных случаях для прогестероновой защиты эндометрия применяют периодические курсы прогестагенов.

Но доказательная база таких профилактических схем ограничена, и многие рекомендации основаны на экспертном консенсусе.

А если назначают для улучшения сна?

Хорошо. Но почему женщина должна нормально спать только во вторую фазу менструального цикла?

Что за несправедливое отношение к первой фазе?

Микронизированный прогестерон действительно изучался в качестве монотерапии в отношении сна и вазомоторных симптомов у женщин в перименопаузе.

В частности, исследовался непрерывный приём 300 мг микронизированного прогестерона на ночь.

Но это совершенно другая терапевтическая стратегия, другие дозировки и другой режим. И результаты этих исследований нельзя автоматически переносить на циклическую монотерапию Утрожестаном или Дюфастоном с 15-го по 25-й день цикла.

Почему бы тогда не назначать гестагены непрерывно?

Казалось бы, если циклическая схема не решает проблему, давайте назначим Дюфастон или Утрожестан ежедневно в качестве монотерапии.

Но при сохранённой активности яичников стандартные дозы этих препаратов не обеспечивают надёжного подавления овуляции и гормональных колебаний.

А непрерывное воздействие на эндометрий при сохраняющейся собственной гормональной активности может сопровождаться нерегулярными мажущими выделениями и кровотечениями.

Мы воздействуем преимущественно на эндометрий, но не получаем контроля над центральными механизмами регуляции репродуктивной системы, которые определяют активность яичников и гормональные флуктуации, лежащие в основе многих симптомов менопаузального перехода.

Когда гестагены действительно нужны в перименопаузе?

Гестагены - важнейший инструмент современной гинекологии. Вопрос не в том, хорошие они или плохие, а в том, какую клиническую задачу мы собираемся решить.

Аномальные маточные кровотечения → схемы с доказанной эффективностью, включая ЛНГ-ВМС и определённые режимы системных прогестагенов

Необходимость подавления овуляции → препараты с соответствующим антигонадотропным действием

Поздняя перименопауза, назначение системных эстрогенов → гестагены в составе МГТ для прогестероновой защиты эндометрия

Отдельные симптомы перименопаузы → микронизированный прогестерон в непрерывном режиме - изучался в качестве монотерапии

И наконец, что говорят клинические исследования?

Отсутствуют качественные рандомизированные контролируемые исследования, которые показывали бы, что подобные стратегии циклической монотерапии дидрогестероном или микронизированным прогестероном эффективны для устранения перименопаузальной симптоматики и решения других клинических задач в период менопаузального перехода.

И наконец, международные рекомендации и клинические гайдлайны

IMS BMS The Menopause Society

В клинических рекомендациях ведущих международных профессиональных организаций, занимающихся вопросами менопаузы, - IMS, BMS, The Menopause Society и других - отсутствуют рекомендации рутинно назначать женщинам с нерегулярным менструальным циклом в перименопаузе дидрогестерон или микронизированный прогестерон в качестве монотерапии с 15-го по 25-й день цикла для его выравнивания, устранения гормональных колебаний, профилактики гиперплазии эндометрия или решения других терапевтических задач без конкретных клинических показаний.

И наконец, международные рекомендации и клинические гайдлайны

При этом циклические прогестагены используются в международной практике по конкретным показаниям.

В российских клинических рекомендациях подобные схемы встречаются.

Однако рекомендации, не подкреплённые надёжными качественными исследованиями, следует рассматривать как мнение экспертов, которое мы вправе оспорить.

И наконец, главный вопрос

Прежде чем назначить женщине в перименопаузе Дюфастон или Утрожестан в качестве монотерапии с 15-го по 25-й день цикла, спросите себя:

Какую именно клиническую задачу я собираюсь решить?

• Выровнять физиологически нерегулярный цикл?
• Подавить гормональные флуктуации?
• Устранить приливы и нарушения сна?
• Предотвратить гиперплазию или рак эндометрия?
• Уменьшить менструальную кровопотерю?

Для каждой из этих задач существуют свои терапевтические стратегии и своя доказательная база. И привычная схема монотерапии гестагенами «с 15-го по 25-й день» не является универсальным ответом ни на одну из них.

А можно ли использовать гестагены в непрерывном режиме? Какие именно и для решения каких задач?

Об этом напишу чуть позже.