Гестаген в составе МГТ — это «не белый пушистый зайка», а гормон, определяющий безопасность всей комбинации

Гестаген в составе МГТ — это «не белый пушистый зайка», а гормон, определяющий безопасность всей комбинации

Информация для специалистов, не является назначением

Что такое гестагены?

Гестагены — это группа гормональных препаратов, которые связываются с прогестероновыми рецепторами и воспроизводят эффекты естественного прогестерона.

К гестагенам относятся:

• натуральный микронизированный прогестерон;
• синтетические прогестагены — молекулы с прогестагенной активностью, химическая структура и дополнительные свойства которых могут существенно различаться.

Разные гестагены могут взаимодействовать не только с прогестероновыми, но и с андрогенными, глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами.

Гестаген гестагену рознь

Именно поэтому гестаген — это не один гормон с универсальными свойствами.

Разные гестагены могут обладать:

• андрогенной или антиандрогенной активностью;
• глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активностью;
• антиминералокортикоидной активностью.

Конкретная химическая структура молекулы определяет её дополнительные свойства, а значит — профиль эффективности и безопасности.

Как гестаген можно использовать в МГТ?

Гестагены доступны как отдельные препараты для одновременного применения с эстрогеном или в составе фиксированных комбинаций с эстрадиолом.

Возможные пути введения:

• пероральный;
• трансдермальный — в составе отдельных фиксированных комбинаций;
• внутриматочный — ЛНГ-ВМС 52 мг;
• вагинальный — для микронизированного прогестерона, при этом его применение для защиты эндометрия в составе МГТ может быть off-label.

Как гестагены вообще появились в МГТ?

Когда гормональная терапия только набирала обороты, она фактически представляла собой монотерапию эстрогенами.

И только спустя десятилетие, к концу 1970-х годов, стало очевидно: у женщин с сохранённой маткой, получающих эстрогены без гестагенной защиты, резко увеличивается риск гиперплазии и рака эндометрия.

Не рака молочной железы, а именно рака эндометрия.

Добавление гестагена позволило снизить риск рака эндометрия до общепопуляционного уровня.

Для чего вообще нужны гестагены?

Главная и официальная задача гестагенного компонента МГТ у женщины с сохранённой маткой —

защита эндометрия от пролиферации, индуцированной эстрогенами.

То есть снижение риска:

• гиперплазии эндометрия;
• рака эндометрия.

Гестагенный компонент также определяет характер кровотечений на фоне терапии.

Гестаген определяет режим МГТ

Если матка удалена и гестаген не требуется — как правило, используется монотерапия эстрогенами. Если матка сохранена — комбинированная МГТ: эстроген + гестаген.

Гестаген может назначаться:

Циклически

обычно 10–14 дней каждого 28-дневного цикла, с ожидаемой менструальноподобной реакцией;

Непрерывно

ежедневно вместе с эстрогеном, без запланированной менструальноподобной реакции.

Почему вообще существует необходимость перехода на непрерывный режим за счёт изменения использования гестагена?

Длительное применение циклического режима, особенно при недостаточной продолжительности или дозе гестагена, связано с более высоким риском патологии эндометрия по сравнению с непрерывным комбинированным режимом.

Но назначить непрерывный режим слишком рано тоже нельзя.

У женщины в перименопаузе сохраняется собственная активность яичников, и слишком ранний переход на ежедневный гестаген может сопровождаться частыми и непредсказуемыми аномальными маточными кровотечениями.

Но гестаген влияет не только на эндометрий

Сегодня становится всё более очевидно, что гестагенный компонент МГТ влияет не только на эндометрий. Выбор конкретного гестагена может влиять на общий профиль безопасности МГТ в отношении:

• венозных тромбоэмболических осложнений;
• сердечно-сосудистых эффектов;
• риска рака молочной железы.

То есть имеет значение не только какой эстроген мы назначили, но и с чем мы его соединили.

Шок-контент № 1

Гестагенный компонент может влиять на вероятность тромбозов на фоне МГТ.

За 5 лет примерно была госпитализирована или умерла вследствие ТЭЛА:

1 из 660 женщин, никогда не применявших МГТ

1 из 475 среди использующих пероральную МГТ только эстрогенами

1 из 390 при комбинированной МГТ с норэтистероном/норгестрелом

1 из 250 при комбинированной МГТ с МПА

То есть вопрос не только в эстрогене. Имеет значение, какой гестаген находится рядом с ним.

Sweetland S. et al. (Million Women Study) · J Thromb Haemost. 2012;10:2277–2286

А что с микронизированным прогестероном?

По данным наблюдательных исследований:

• микронизированный прогестерон (МП), в отличие от некоторых синтетических гестагенов, в частности производных норпрегнана, не ассоциируется со значимым дополнительным увеличением риска ВТЭО;
• риск рецидива ВТЭО также не повышался при использовании трансдермального эстрогена в сочетании с МП.

Профиль сердечно-сосудистого риска различается в зависимости от типа гестагена. При этом данных РКИ для уверенного прямого сравнения отдельных гестагенов по сосудистым исходам недостаточно.

Шок-контент № 2

Гестагенный компонент может влиять и на риск рака молочной железы.

Эстрогеновая монотерапия и комбинированная эстроген-гестагенная МГТ имеют разный профиль риска РМЖ.

Существует и биологическое объяснение: эстрогены способны увеличивать экспрессию прогестероновых рецепторов, а прогестероновая сигнализация участвует в регуляции пролиферации клеток молочной железы.

Все ли гестагены одинаковы в отношении РМЖ?

Нет. Самые низкие риски РМЖ на фоне МГТ связаны с использованием дидрогестерона и микронизированного прогестерона.

В наблюдательном исследовании E3N относительный риск РМЖ различался в зависимости от типа комбинации:

Эстроген + микронизированный прогестерон

RR 1,00 95% ДИ 0,83–1,22

Эстроген + дидрогестерон

RR 1,16 95% ДИ 0,94–1,43

Эстроген + другие синтетические гестагены

RR 1,69 95% ДИ 1,50–1,91

E3N — наблюдательное когортное исследование · RR — относительный риск · ДИ — доверительный интервал · Fournier A. et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;107:103–111

Иногда гестаген нужен не только для защиты эндометрия

Иногда назначение гестагенного компонента преследует ещё одну цель — использовать его седативные, анксиолитические и потенциально антидепрессивные эффекты.

Для этого используется микронизированный прогестерон именно перорально.

При прохождении через печень он под действием 5α-редуктазы и других ферментов метаболизируется до нейростероида аллопрегнанолона.

Иногда гестаген нужен не только для защиты эндометрия

Аллопрегнанолон является положительным аллостерическим модулятором GABA-A -рецепторов и может оказывать:

• седативный эффект;
• анксиолитический эффект;
• влияние на сон;
• анальгетический эффект;
• влияние на настроение.

Но иногда это играет нам не на руку

И ещё — переносимость

Не стоит забывать, что нежелательные реакции на МГТ тоже могут в значительной степени определяться гестагенным компонентом.

Некоторые женщины могут плохо переносить и микронизированный прогестерон, особенно при его пероральном применении, — из-за выраженного седативного эффекта.

Когда микронизированный прогестерон может ухудшать самочувствие?

У части женщин с предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР) может быть нарушена чувствительность GABA-A -рецепторов к колебаниям аллопрегнанолона — нейроактивного метаболита прогестерона.

Поэтому пероральный микронизированный прогестерон, активно метаболизирующийся до аллопрегнанолона, у таких пациенток может переноситься хуже и потенциально сопровождаться усилением тревоги, раздражительности и ухудшением настроения.

Источник: Hantsoo L, Epperson CN. Neurobiology of Stress. 2020;12:100213

А какой гестаген вы назначаете чаще всего?